Afganistan’daki geçmişinin üzerinden yıllar geçen John Rambo, artık Tayland’ın Myanmar sınırındaki ıssız nehirlerinde teknede yaşamaktadır. Günlerini sakin bir şekilde geçirirken, bir grup misyoner ona ulaşır.
Sarah ve Michael Bennett liderliğindeki ekip, Burma’daki köylere insani yardım götürmek istemektedir. Yolların tehlikeli olması nedeniyle Rambo’dan onları nehir yoluyla güvenli bir şekilde geçirmesini isterler.
Rambo başta bu teklifi reddetse de, sonunda grubu köylere bırakmayı kabul eder.
Bir hafta sonra, misyonerlerin bağlı olduğu kiliseden bir rahip, Rambo’nun kapısını çalar.
Grubun kaybolduğunu, resmi makamların yardım edemediğini ve bu yüzden paralı askerler tutulduğunu açıklar. Rambo’dan tek istek, bu askerleri nehir yolundan geçirip bölgeye ulaştırmasıdır.
Rambo, başlangıçta uzak durduğu bu görevi üstlenmek zorunda kalır.
Nehirlerin ve ormanların tehlikeli topraklarında, Rambo yeniden savaşın ortasına düşer.
Burma’daki acımasız askeri rejimle yüzleşmek zorunda kalan Rambo, geçmişinden kaçamayacağını anlar. Silahlarını kuşanır ve unutmak istediği yeteneklerini bir kez daha kullanarak, kayıp misyonerleri kurtarmak için ölümcül bir mücadeleye girişir.
